Początek stałej bytności Franciszkanów w Pilicy datuje się na lata 1740-45. Pierwsi zakonnicy przybyli tu na zaproszenie Marii Józefy z Wesslów Sobieskiej, ówczesnej właścicielki dóbr pilickich, która wkrótce ufundowała dla nich kościół i klasztor. Początkowe decyzje zapadły już w 1739 roku, gdy fundatorka ofiarowała tereny pod planowany kościół i klasztor, zlokalizowane w rejonie wsi Biskupice.
Pod zabudowania przeznaczony został plac zwany Pikoż, rozpościerający się na dość wyniosłym wzgórzu sąsiadującym bezpośrednio z terenami miejskimi. W tym samym roku, 2 listopada biskup krakowski kardynał Jan Lipski udzielił zezwolenia na podjęcie budowy, a akt fundacji klasztoru franciszkańskiego podpisany został przez Marię Józefę na zamku pilickim w 1740 roku.
Franciszkanie zamieszkali na stałe w nowym klasztorze w 1745 roku. Ośrodek klasztorny od początku swego istnienia należał do zakonnej Prowincji Matki Bożej Anielskiej z siedzibą w Krakowie.
W latach 80. XVIII wieku utworzona została profesjonalna biblioteka działająca w klasztorze do dzisiaj, Powołano do życia także lokalne studium filozofii i teologii, które w latach 1781?1866 przygotowywało kandydatów do kapłaństwa. Po pomyślnym początkowym czasie działalności, od połowy XIX wieku i w pierwszych latach wieku XX franciszkański ośrodek w Pilicy nękany był kolejno następującymi po sobie nieszczęśliwymi wydarzeniami.
Falę przeciwności losu zapoczątkował groźny pożar 1857 roku, który strawił znaczną część kompleksu kościelno-klasztornego. Za udział zakonników w Powstaniu Stoczniowym w 1864 roku klasztor przeznaczono do całkowitej likwidacji. Faktyczna likwidacja nastąpiła w roku 1902, choć jeden z braci przebywał nadal w obiekcie, aż do swej śmierci w lutym 1915 roku.
W czasie I wojny światowej, w 1914 roku Pilica przeszła pod okupację austriacką, a gubernator Diller zezwolił w końcu 1915 roku na powrót Franciszkanów do klasztoru w Pilicy, co nastąpiło 30 października 1915 roku. Zakonnicy zastali jednak obiekty architektoniczne w stanie daleko idącego zniszczenia. W latach 1934?57 w klasztorze pilickim mieścił się nowicjat. W okresie II wojny światowej klasztor został splądrowany przez hitlerowców i okresowo użytkowany był jako kwatery wojskowe.
Po opuszczeniu obiektów franciszkańskich przez okupanta, natychmiast podjęto tu prowadzenie kompletów tajnego nauczania, ojcowie nieśli posługę duszpasterską. W całym okresie powojennym klasztor działa nieprzerwanie realizując stałą posługę duszpasterską, głównie wśród mieszkańców powołanej do życia w roku 1946 parafii.
W nawiązaniu do tradycji połowy XX wieku, klasztor pilicki, po okresowej przewie z lat 1957?90, pełni obecnie rolę formacyjną jako dom postulatu dla kandydatów do podjęcia życia franciszkańskiego.